API是用于制造藥物制劑的活性成分,通常是原料藥通過化學(xué)合成、半合成以及微生物發(fā)酵或天然產(chǎn)物分離獲得,經(jīng)過一個(gè)或多個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)及其操作制成的。原料藥的藥物合成工藝研究是藥物研究和生產(chǎn)的重要組成部分,處于藥物研發(fā)的基礎(chǔ),是藥品質(zhì)量形成的重要環(huán)節(jié)。下面來簡單介紹以下原料藥合成工藝研究中涉及的關(guān)鍵要素。
藥物合成是藥物化學(xué)的中心,是藥物改造以及驗(yàn)證設(shè)計(jì)藥物的關(guān)鍵,在醫(yī)藥工業(yè)中占有極重要的地位。心邀生物是一家綜合性的生物醫(yī)藥研發(fā)服務(wù)公司,其特有的“定制化”工藝研發(fā)模式能夠讓客戶盡早得到API以便展開臨床研究。
通常優(yōu)良的藥物合成工藝具有以下特點(diǎn):
(1)可行性-采用申報(bào)的工藝路線是否能夠制備出目標(biāo)化合物。
(2)可控性- 重現(xiàn)性要好,要能保證不同批次之間,產(chǎn)品質(zhì)量的一致性,并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。
(3)合理性-工業(yè)化的可行性,工藝路線對(duì)原材料、設(shè)備、反應(yīng)條件等的要求;優(yōu)選低毒性的溶劑、試劑;環(huán)境保護(hù)和勞動(dòng)保護(hù);成本核算。
1、首先合成路線的選擇與設(shè)計(jì)要有依據(jù),要有合理性。
(1)合成路線設(shè)計(jì)和選擇的一般程序包括:
a.對(duì)擬合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研,設(shè)計(jì)或選擇合理的合成路線;
b.對(duì)所選擇的路線進(jìn)行初步分析,對(duì)該化合物的國內(nèi)外研究情況、知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況有一個(gè)總體的認(rèn)識(shí);
c.對(duì)所采用的工藝有一個(gè)初步的評(píng)價(jià),通過以上研究為藥物的評(píng)價(jià)提供可靠依據(jù)。
(2)對(duì)于新的化學(xué)實(shí)體
根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征,綜合考慮:
a.起始原料獲得的難易程度;
b.合成步驟的長短;
c.收率的高低;
d.反應(yīng)的后處理、反應(yīng)條件是否符合工業(yè)生產(chǎn)、環(huán)保要求; 確定合理的合成路線。
根據(jù)國內(nèi)外對(duì)類似結(jié)構(gòu)化合物的文獻(xiàn)報(bào)道,進(jìn)行綜合分析,確定適宜的合成方法。
(3)對(duì)于結(jié)構(gòu)已知的藥物
通過文獻(xiàn)調(diào)研,對(duì)該藥物制備的研究情況有一個(gè)全面的了解,重點(diǎn)關(guān)注:
a.可行性(原材料是否易得,反應(yīng)條件是否能工業(yè)化);
b.可控性 (反應(yīng)條件是否溫和、易控);
c.穩(wěn)定性(中間體質(zhì)量是否可控、終產(chǎn)品質(zhì)量和收率是否穩(wěn)定);
d.先進(jìn)性(所采用路線與文獻(xiàn)路線比較的先進(jìn)性);
e.合理性(成本及原料、試劑、溶劑的價(jià)格和毒性等)。
2、其次起始原料、試劑和有機(jī)溶劑要有標(biāo)準(zhǔn),強(qiáng)調(diào)規(guī)范性。對(duì)于起始原料的控制,GMP的要求從源頭控制產(chǎn)品的質(zhì)量。
(1)對(duì)于合成產(chǎn)品有如下要求:
a.物料的清單:列出原料藥生產(chǎn)工藝中使用的材料(如原材料、起始材料、溶劑、試劑、催化劑)名稱,說明各自的使用工序,確認(rèn)關(guān)鍵物料;
b.物料的檢測方法:闡明這些物料的質(zhì)量控制信息;
c.關(guān)鍵物料供應(yīng)商COA:質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)報(bào)告書;以動(dòng)、植物或其組織器官為原材料的---提供原材料科屬種、產(chǎn)地、采集季節(jié)、采集物保存條件等,并提供其質(zhì)量要求生物合成的抗生素要提供菌種科屬種和培養(yǎng)基的組成。
(2)起始原料的選擇原則:
a.質(zhì)量穩(wěn)定、可控,應(yīng)有來源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗(yàn)報(bào)告,必要時(shí)應(yīng)根據(jù)合成工藝的要求建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。
b.對(duì)特殊的專用中間體,更是強(qiáng)調(diào)要提供相關(guān)的工藝路線和內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
c.對(duì)起始原料在制備過程中可能引入的雜質(zhì)應(yīng)有一定的了解,特別是對(duì)由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體,應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的研究并提供質(zhì)量控制方法;對(duì)具有手性中心的起始原料,應(yīng)制訂作為雜質(zhì)的對(duì)映體異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的限度。
對(duì)原料藥合成路線的長短,FDA認(rèn)為起始物料的確定在制備工藝中,擬定的起始原料應(yīng)當(dāng)與原料藥的最后中間體間隔多步反應(yīng);并且,在間隔的反應(yīng)中應(yīng)當(dāng)有分離純化的中間體。這樣可以有效降低由于起始原料之前的制備工藝變更可能對(duì)原料藥質(zhì)量帶來的負(fù)面影響。應(yīng)當(dāng)注意一個(gè)反應(yīng)可能包括多個(gè)純化步驟,但應(yīng)當(dāng)視為一步反應(yīng)。
如果工藝中對(duì)最后中間體進(jìn)行分離純化處理,那么合成最后中間體的反應(yīng)可以看作一步反應(yīng),而游離酸(或游離堿)與鹽之間的相互轉(zhuǎn)化則不應(yīng)看作一步反應(yīng)。并且要在起始原料中確定一個(gè)關(guān)鍵原料,該原料也應(yīng)在符合GMP條件的車間進(jìn)行生產(chǎn)。
(3)溶劑、試劑的選擇原則:
應(yīng)選擇毒性較低的試劑;有機(jī)溶劑的選擇一般應(yīng)避免使用一類溶劑,控制使用二類溶劑;應(yīng)對(duì)所用試劑、溶劑的毒性情況進(jìn)行說明,以便于在生產(chǎn)過程中加以控制。
3、最后,合成中間過程要進(jìn)行控制,強(qiáng)調(diào)可控性。對(duì)于中間過程的控制分為對(duì)制備中間體的質(zhì)量控制和對(duì)工藝條件和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化和控制。
(1)對(duì)制備中間體的質(zhì)量控制
提供的資料應(yīng)能夠表明如何通過研究確定了關(guān)鍵中間體、一般中間體,如何通過對(duì)中間體的不同控制實(shí)現(xiàn)過程控制,從而更好的保證終產(chǎn)品的質(zhì)量包括中間體的純化方法、內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)結(jié)果、對(duì)雜質(zhì)譜的分析。
FDA對(duì)于主要中間體的歸納分為:
a.樞紐中間體:可由不同方法合成的中間體;
b.關(guān)鍵中間體:通常是分子中重要部分第一次形成的中間體。如:具有立體異構(gòu)的分子第一次引入手性原子的中間體。
c.最終中間體:原料藥合成最終反應(yīng)的前一步。
(2)對(duì)工藝條件和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化和控制
工藝操作步驟的描述應(yīng)詳細(xì);
工藝條件, 如:反應(yīng)裝置、溫度、壓力、時(shí)間、溶劑、p H值、光照等的控制應(yīng)嚴(yán)格;反應(yīng)終點(diǎn)( 提示原料轉(zhuǎn)化為目的生成物的程度、雜質(zhì)的生成情況等)的判斷應(yīng)明確。
原料藥制備工藝的研究是藥品開發(fā)的起點(diǎn),同時(shí)也貫穿于藥品開發(fā)的全過程。在原料藥制備工藝的研究中特別強(qiáng)調(diào)重視全過程的控制、數(shù)據(jù)的積累、雜質(zhì)分析以及對(duì)起始原料和試劑控制的重要性,目的是確定一條可行、可控、穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝,同時(shí)也為質(zhì)量研究提供依據(jù)。
同時(shí),對(duì)原料藥制備工藝的評(píng)價(jià)不是孤立的,應(yīng)結(jié)合質(zhì)量控制、安全性和有效性的評(píng)價(jià)進(jìn)行。從藥品審評(píng)的角度,希望能對(duì)真實(shí)的工藝進(jìn)行評(píng)價(jià),以期達(dá)到對(duì)藥物進(jìn)行合理、全面評(píng)價(jià)的目的。
心邀生物擁有核心技術(shù)團(tuán)隊(duì),獨(dú)立CNAS實(shí)驗(yàn)室,擁有核磁共振波譜儀、液質(zhì)聯(lián)用儀、氣質(zhì)聯(lián)用儀、高效液相色譜儀、電感耦合等離子體質(zhì)譜儀、紫外一可見分光光度計(jì)、紅外光譜儀等大型精密儀器及專業(yè)分析檢測設(shè)備。
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